| Kap. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Histamin, Pyrilamine, trans-1-Phenyl-3-aminotetralin
H2, Jodoaminopotentidine, H3, R-alpha-Methylhistamin
Adenosin
R-Phenylisopropyl-Adenosin, Cyclohexyl-Adenosin, APEA
DPCPX, ZM-241.385
Nukleotide, alpha,beta-methylene-ATP
Opiate
m-Rezeptoren: DAMGO Nociceptin
Histamin-Rezeptoren
Die Antihistaminika gehören zu den ältesten pharmazeutischen Wirkstoffen und antagonisieren eine Reihe von periphären Wirkungen des Histamin im Zusammenhang mit allergischen Reaktionen, vermittelt von H1-Rezeptoren. Antihistaminika, die die Blut/Hirn-Schranke überwinden, wirken sedierend, was darauf schließen läßt, daß H1-Rezeptoren zentral eine erregende Histaminwirkung vermittelt.
Die Antihistaminika gehören zu den ältesten pharmazeutischen Wirkstoffen und antagonisieren eine Reihe von periphären Wirkungen des Histamin im Zusammenhang mit allergischen Reaktionen, vermittelt von H1-Rezeptoren. Antihistaminika, die die Blut/Hirn-Schranke überwinden, wirken sedierend, was darauf schließen läßt, daß H1-Rezeptoren zentral eine erregende Histaminwirkung vermittelt.
|
[3H]Pyrilamine
|
[3H](-)trans-1-Phenyl-3-aminotetraline |
|
KD 1.5 nM |
|
bindet auch an sigma sites (sigma3); Booth et al. (1999) Brain Res. 837, 95 |
Die wichtigste, nicht von H1-Rezeptoren vermittelte Wirkung des Histamin ist eine Stimulation der Magensaft-Sekretion (Definition des H2-Rezeptors).
|
|
|
für H2-Rezeptoren, Antagonist |
der erste H2-selektive Antagonist |
H3-Rezeptoren: Autorezeptoren, über
die Histamin seine Freisetzung hemmt; wie bei allen Autorezeptoren hohe Affinität
zu Histamin selbst.
|
|
|
|
|
Agonist, KD 1 nM |
Antagonist, KD < 1 nM |
Adenosin- und Nukleotid-Rezeptoren
Die längste
Zeit kannte man nur Rezeptoren für Adenosin;
Adenosin erfüllt aber nicht alle Kriterien, um als Transmitter bezeichnet
zu werden (keine Speicherung in Vesikeln, keine von Ca2+ abhängige
Ausschüttung), wird daher nur als Neuromodulator bezeichnet. Das auf
Adenosin-Rezeptoren wirkende Adenosin dürfte
in Wirklichkeit nur das Abbauprodukt von Adenosin-Nukleotiden und letztere
die eigentlichen Transmitter sein. Als man die Bedeutung der Adenosin-Nukleotide erkannte, führte man den
Begriff Purinoceptoren ein und zählte dazu Rezeptoren für Adenosin
(P1) und Rezeptoren für die Adenosin-Nukleotide ATP und
ADP (P2). Leider stellte sich heraus, daß an manchen dieser
Rezeptoren Uridin-Nukleotide besser wirken als Adenosin-Nukleotide, und Uracil
ist bekanntlich kein Purin...
Adenosin-Rezeptoren werden eingeteilt in A1 und A2 (Die Bezeichnung P1 hat sich nicht durchgesetzt). A1-Rezeptoren vermitteln hemmende Wirkungen (mit G-Protein gekoppelt, Gi), A2-Rezeptoren stimulierende Wirkungen (Gs). Die schon lange bekannte anregende Wirkung des Koffein (Engl. caffeine) geht auf die Hemmung von A1-Rezeptoren zurück.
A1-Agonisten: Substitution der Aminogruppe schützt vor dem Abbau durch Adenosindeaminase (zu Inosin)
Adenosin-Rezeptoren werden eingeteilt in A1 und A2 (Die Bezeichnung P1 hat sich nicht durchgesetzt). A1-Rezeptoren vermitteln hemmende Wirkungen (mit G-Protein gekoppelt, Gi), A2-Rezeptoren stimulierende Wirkungen (Gs). Die schon lange bekannte anregende Wirkung des Koffein (Engl. caffeine) geht auf die Hemmung von A1-Rezeptoren zurück.
A1-Agonisten: Substitution der Aminogruppe schützt vor dem Abbau durch Adenosindeaminase (zu Inosin)
|
|
|
|
nanomolare Affinität zu A1-Bindungsstellen, aber als Radioligand nicht gebräuchlich |
KD 1.7 nM, Inkubation bei 37°C |
KD 1.3 nM |
A2-Agonist: [125J]APEA (Amino-Phenyl-Ethylamino-Adenosin)
|
KD 1.3 nM
höhere Affinität
zu A2A-Rezeptoren |
[3H]MRS
1754 
A2B-Antagonist |
Antagonisten: meist Analoga des Xanthin (Abbauweg des Adenosin: Adenosin → Inosin → Hypoxanthin → Xanthin → Harnsäure), enthalten keine Ribose mehr.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(DiPropylCycloPropyl-Xanthin) |
|
Nukleotid(P2)-Rezeptoren werden eingeteilt in ionotrope (P2X) und metabotrope Rezeptoren (P2Y). Es wurden in den letzten Jahren 7 P2X- und 14 P2Y-Rezeptoren geklont (nur 8 dieser P2Y-Rezeptoren scheinen jedoch wirklich Nukleotid-Rezeptoren zu sein; Stand 2004). Es scheint sich hier um die größte aller Rezeptorfamilien zu handeln. Nukleotid-Rezeptoren gibt es bei allen Tierarten, bis hinunter zur Amöbe. Möglicherweise handelt es sich um die philogenetisch ältesten aller Botenstoffe. Bisher wurden zur Erforschung dieser Rezeptoren nur Nukleotide und einfache Nukleotid-Analoga eingesetzt. Die jüngsten Fortschritte waren z.T. neuen selektiven Ecto-ATPase-Inhibitoren zu verdanken (z.B. FPL 67.156, eine Fisons-Substanz). P2X-Rezeptoren sind mit einem Na+/Ca2+-Kanal gekoppelt, P2Y-Rezeptoren mit G-Proteinen.
|
ATP wirkt auf P2X- und auf P2Y2- und P2Y11-Rezeptoren |
|
UTP wirkt ebenfalls auf P2X- und P2Y2-Rezeptoren,
und besser als ATP auf P2Y4-Rezeptoren; UDP wirkt spezifisch auf P2Y6-Rezeptoren (z.B. auf Microglia: Nature 446: 987). |
|
|
[3H]alpha,beta-methylene-ATP bindet
in Anwesenheit von 2.5 mM Ca2+ relativ spezifisch an P2X1-, P2X3 & P2X5 [Tuyau et al. Neurochem. Int. 30,159;1997]
|
| Suramin Anthelmintic, Antiprotozoal blockiert in micromolaren Konzentrationen zahlreiche P2X- und P2Y-Rezeptoren |
|
|
NF449 Suramin-Derivat Antagonist sub-nanomolare Affinität für P2X1-Rezeptoren Hülsmann et al. (2003) EJP 470, 1 |
| [3H]MSR 2279 Adenosin-Derivat ("... methanocarba-2'-deoxy...") Antagonist, Keq 8 nM selektiv für P2Y1-Rezeptoren Waldo et al. (2002) Mol Pharmacol 62, 1249 |
|
|
Die analgetische, antitussive und euphorisierende
Wirkung des Morphins wird durch spezifische Rezeptoren vermittelt. Naloxon
wirkt an diesen Rezeptoren als Antagonist. Die endogenen Agonisten für
diese Rezeptoren sind die Peptide met-Enkephalin, leu-Enkephalin, ß-Endorphin, Dynorphin, und Endomorphin
1 & 2.
|
|
| met- und leu-Enkephalin: | YGGFM und YGGFL (je 5 aa) |
|
ß-Endorphin:
|
YGGFMTSEKSQTPLVTLFKNAIIKNAYKKGE (31 aa) |
| Dynorphin-A: | YGGFLRRIRPKLKWDNQ (17 aa) |
| Endomorphin-1 & -2: | YPWF-NH2 & YPFF-NH2 (je 4 aa, Amide) |
Als Radioliganden
wurden schon mit 3H markiertes Dihydromorphin,
Naloxon, Enkephalin,
ß-Endorphin, und Dynorphin
eingesetzt. Inzwischen gibt es Subtyp-spezifische Liganden.
mü-Rezeptoren: Morphin hat die höchste Affinität
zu m-Rezeptoren ('m' von Morphine). Von den endogenen Peptiden
haben nu Endomorphin 1 & 2 hohe Affinität (Ki < 1 nM).
| Endomorphin-2
mü-selektiver Agonist, KD 4 nM [Zadina et al. 1997, Nature 386, 499] |
|
| DAMGO [3H][D-ala2, N-Me-phe4, gly5-HO]Enkephalin = [3H]tyr-D-ala-gly-N-Me-phe-gly-OH mü-selektiver Agonist, KD 4 nM, höhere intrinsische Aktivität als Morphin |
|
Für
PET-Studien gibt es [11C]Carfentanyl; ebenso wie Fentanyl ein m-selektiver Agonist (Phenylpiperidine)
[Madar et al. Ann.Neurol. 41,358; 1997]
|
|
|
|
|
delta-selektiver Agonisten, KD
2-6 nM; Selektivität gegenüber mü und kappa 1000-fach. Für PET-Studien wurde
[11C]Methylnaltrindol zur Markierung von delta-Bindungsstellen eingesetzt (Antagonist)
[Madar et al.].
|
(-)U-50.488
(trans)
kappa-Agonist, KD 1 nM
Selektivität gegenüber mü und delta 1000-fach
|
Intensive Bemühungen haben inzwischen zur Klonierung aller 3 pharmakologisch charakterisierten Rezeptortypen mü, delta, und kappa geführt. Darüber hinaus ist man auf einen weiteren Rezeptor mit 65% Sequenzhomologie gestoßen und hat ein endogenes Peptid mit 17 Aminosäuren und hoher Affinität zu diesem Rezeptor isoliert:
| orphanin FG (nociceptin): | FGGFTGARKSARKLANQ (17 aa) | Besitzt
eher algetische als analgetische Wirkung (Name); beginnt nicht mit Tyrosin; die physiologischen Wirkungen werden
durch Naloxon nicht blockiert (siehe TINS 21/5, 215).
Radioligand: [leucyl-3H]Nociceptin:
KD 0.27 nM
gibt es auch mit 125J-Markierung
(J-Tyr anstelle von Leu14) |
|
Ro 64-6198 ein phenalenyl-triaza-spiro-decanone EC50 40 nM in G-protein coupling (Agonist!) Wichmann et al. (2000) Eur J Med Chem 35, 839 |